أصبح محمد صلاح من نجوم المنتخب المصري الأول منذ مشاركته في مباراته الدولية الأولى ضد سيراليون في التصفيات المؤهلة لكأس أمم أفريقيا عام 2013، حيث أحرز أول أهدافه مع المنتخب المصري في مرمى النيجر، كما أحرز أول هاتريك دولي له في مرمى زيمبابوي.

وشارك مع المنتخب في التصفيات المؤهلة لكأس أمم أفريقيا 2015 ولم ينجح المنتخب في الوصول إليها، وشارك أيضًا في التصفيات المؤهلة لكأس العالم 2014 ولم ينجح المنتخب أيضًا في الوصول إليه.

ولكن صلاح حصل على لقب هداف تلك التصفيات بستة أهداف بالاشتراك مع زميله محمد أبو تريكة واللاعب الغاني أسامواه جيان، كما ساهم صلاح في وصول منتخب بلاده إلى كأس أمم أفريقيا 2017 بإحرازه لهدف في مرمى نيجيريا في المباراة التي انتهت بالتعادل 1-1، حيث ساهم الهدف بشدة في وصول منتخب مصر إلى البطولة بعد فوزه على نيجيريا في مباراة الإياب 1-0 بهدف رمضان صبحي لاعب ستوك سيتي الإنجليزي.

وساهم صلاح بشدة في وصول منتخب بلاده إلى نهائي كأس الأمم الإفريقية 2017 وحصوله على المركز الثاني حيث ساهم في أربعة أهداف من أصل خمسة أحرزهم منتخب مصر في البطولة، حيث أحرز هدفين يُعدان من أجمل أهداف البطولة، الأول في مرمى غانا في دور المجموعات في مباراة فازت بها مصر 1-0، والثانى في مرمى بوركينا فاسو في نصف النهائي في مباراة انتهت بفوز مصر عن طريق ركلات الترجيح 4-3 بعد التعادل في الوقت الأصلي 1-1، كما قام بصناعة هدفين في البطولة أحدهما أحرزه عبد الله السعيد لاعب النادي الأهلي المصري في مرمى أوغندا في دور المجموعات حيث فازت مصر 1-0 والآخر أحرزه محمد النني لاعب نادي آرسنال الإنجليزي في مرمى الكاميرون في المباراة النهائية التي انتهت بفوز الكاميرون 2-1 وتم اختيار صلاح في التشكيلة المثالية لهذه البطولة بواسطة كل من الاتحاد الإفريقي وجريدة فرانس فوتبول.

كأس العالم 2018

ويعد أهم إنجازات صلاح مع منتخب بلاده هو قيادته له إلى كأس العالم 2018 في روسيا بعد غياب دام لست نسخ متتالية عن البطولة منذ كأس العالم 1990 حيث أحرز صلاح هدفين في مباراة الكونغو التي فازت بها مصر 2-1 وضمنت بها التأهل لكأس العالم قبل جولة واحدة من نهاية التصفيات الإفريقية المؤهلة للبطولة وتم اختياره بواسطة مجلة فرانس فوتبول ضمن التشكيلة المثالية لهذه الجولة من تصفيات كأس العالم 2018 ليكون اللاعب العربي والإفريقي الوحيد الذي يتواجد بها بجانب العديد من نجوم الكرة العالمية مثل ليونيل ميسي وروبرت ليفاندوفسكي، وأحرز صلاح خمسة أهداف في التصفيات كاملةً ليصبح هدافًا لها للمرة الثانية علي التوالي بعد التصفيات المؤهلة لكأس العالم 2014.

وخاض صلاح مع منتخب بلاده 57 مباراة دولية حتى الآن أحرز خلالها 33 هدفًا محتلًا المركز الرابع في قائمة الهدافين التاريخيين لمنتخب مصر بالتساوي مع أحمد حسن.